Głównym tematem powieści są, według słów autora, „przeżycia bandy zdegenerowanych byłych ludzi na tle mechanizującego się życia”. W męczącej atmosferze zmierzchu religii, filozofii i sztuki, w obliczu nadciągającej rewolucji „niwelistów”, w której nie będzie już miejsca na indywidualizm, bohaterowie rozpaczliwie łakną metafizycznych przeżyć i szukają sensu istnienia.Pożegnanie jesieni to powieść intelektualna, filozoficzna, a jednocześnie psychologizująca, w której najważniejszą rolę odgrywają analizy stanów psychicznych, przemyślenia i dyskursy metafizyczne, egzystencjalne i historiozoficzne. Część odbiorców odczytywała ją podobnie jak wystawiane wcześniej utwory dramatyczne Witkacego: na poły groteskowa proza skłoniła ich do traktowania utworu jako autorskiej zabawy, szyderstwa i żartu. Inni przeciwnie, zauważyli, że jest to utwór pisany serio, ale krytykowali powieść za to, że jest to „osobista spowiedź autora” i dlatego jest tylko „pseudopowieścią”. Nieprzychylne przyjęcie Pożegnania jesieni nie zniechęciło Witkacego do napisania następnej powieści podobnego typu, Nienasycenia.
